Científicos españoles descubren cómo una bacteria del cólera podría acabar con el cáncer

El trabajo, realizado por un consorcio internacional y financiado por entidades europeas, marca un paso significativo hacia la traducción clínica de estas observaciones moleculares.

Un equipo de investigación integrado por científicos de España, Suecia y Suiza ha identificado un componente bacteriano específico de Vibrio cholerae que podría convertirse en una herramienta terapéutica para combatir varios tipos de cáncer.

La proteína HapA, una metaloproteasa producida por la bacteria, emerge como el principal actor responsable de reducir la viabilidad de células tumorales al intervenir de forma novedosa sobre receptores de la superficie celular.

Según la publicación, aparecida en la revista Cell Death Discovery, HapA actúa sobre dos receptores clave de la membrana de las células tumorales, PAR-1 y PAR-2, en sitios diferentes a los reconocidos por las proteasas humanas tradicionales. Este corte inusual desencadena una cascada de señalización intracelular que, de forma rápida y transitoria, activa la vía MEK-ERK y culmina en la activación de caspasa 7, llevando a la apoptosis (muerte celular programada) de las células cancerosas.

Declaraciones de los investigadores destacan el potencial de las proteínas bacterianas como herramientas terapéuticas. “Este trabajo demuestra el potencial de las proteínas bacterianas como herramientas terapéuticas antitumorales. La acción selectiva y el modo de activación intracelular abren nuevas perspectivas para desarrollar tratamientos combinados y específicos”, subraya Antonio Hurtado, investigador del CSIC en el Centro de Investigación del Cáncer.

La especificidad de HapA quedó demostrada mediante diversos enfoques experimentales. El equipo utilizó cepas mutantes de Vibrio cholerae que carecían de HapA y bacterias no patógenas de Escherichia coli modificadas para producir únicamente HapA. En todos los casos, la presencia de HapA fue necesaria para observar la reducción de viabilidad en células tumorales, mientras que la ausencia de HapA no producía el mismo efecto.

Metodología avanzada para desentrañar el mecanismo molecular Para comprender exactamente cómo HapA actúa sobre las células cancerosas, los investigadores adoptaron un enfoque multidisciplinar de alta precisión. Estudieron cepas normales y mutantes de Vibrio cholerae y recolectaron el sobrenadante bacteriano, que contiene las proteínas secretadas por la bacteria, para aplicarlo a líneas celulares humanas representativas de cáncer de mama (MCF-7 y MDA-MB-231), colon (HCT-8) y páncreas (SUIT-2).

“Lo que buscamos fue comprobar si las células humanas de distintos tipos tumorales seguían vivas y si podían multiplicarse tras estar en contacto con estas sustancias bacterianas, en particular con la proteína HapA”, explica Hurtado. Para valorar la especificidad, compararon resultados con sobrenadantes de E. coli que no podían producir HapA.

Entre las técnicas empleadas figuran construcciones reporteras para visualizar en tiempo real el corte de los receptores PAR-1 y PAR-2, análisis por Western blot para detectar la fosforilación de proteínas MEK y ERK, y ensayos de activación de caspasas como marcadores de apoptosis. Además, se utilizó trametinib, un inhibidor farmacológico de MEK ya utilizado clínicamente en melanoma, para confirmar que bloquear la vía MEK-ERK reducía significativamente la muerte celular inducida por HapA.

El sistema Incucyte® de imagen en vivo permitió monitorizar durante días la proliferación, apoptosis y viabilidad celular en tiempo real, aportando evidencia robusta del efecto antitumoral de HapA. Los experimentos mostraron que la activación de la vía MEK-ERK por HapA es temprana (detectable alrededor de los 20 minutos) y transitoria (desaparece alrededor de los 40 minutos), pero suficiente para iniciar la apoptosis.

Implicaciones terapéuticas y perspectivas futuras Este hallazgo abre prometedoras vías para el desarrollo de nuevas terapias anticancerígenas. La capacidad de HapA para activar selectivamente los receptores PAR mediante un sitio de corte distinto al de las proteasas humanas sugiere que podría modular la señalización celular de forma específica, evitando efectos secundarios asociados a la activación convencional de estos receptores.

Además, la modulación de la dinámica de la señal MEK-ERK por HapA—con activaciones transitorias más que sostenidas—podría representar una estrategia innovadora. Si la activación prolongada de ERK suele asociarse a proliferación y supervivencia celular en cáncer, la activación breve e intensa inducida por HapA podría inducir apoptosis, una combinación que ha mostrado beneficios en ciertos contextos de daño al ADN y tratamientos antitumorales.

El estudio es internacional y ha contado con la colaboración del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC-Universidad de Salamanca), la Universidad de Umeå (Suecia) y el Hospital Universitario de Zúrich (Suiza). La financiación provino del Consejo Sueco de Investigación, la Sociedad Sueca contra el Cáncer y fondos del programa Horizonte 2020 de la Unión Europea (proyecto RESCUER).

Participantes destacados del trabajo incluyen, por parte de España, Antonio Hurtado y su equipo del CIC; David Tena-Chaves, Inês Pontes-Gomes y José Ángel Palomeque. Por Suecia, Eric Toh, Palwasha Baryalai y Sun Nyunt Wai del Departamento de Biología Molecular y Centro de Investigación Microbiana de Umeå; y por Suiza, Gabor Kädler, Reto A. Schuepbach y Dorothea M. Heuberger del Instituto de Medicina de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario de Zúrich. Este esfuerzo subraya cómo estudiar mecanismos de patógenos puede revelar rutas moleculares inesperadas con potencial terapéutico.

Perspectivas de desarrollo y próximos pasos

Validación previa a ensayos clínicos: se requieren estudios en modelos animales para confirmar la eficacia y seguridad de HapA como agente terapéutico anticancerígeno.

Optimización de delivery: investigar métodos para entregar HapA de forma controlada y dirigida a tumores, minimizando posibles efectos en tejidos sanos.

Uso combinado: explorar combinaciones de HapA con otros fármacos que modulicen la vía MEK-ERK o la apoptosis para maximizar efectos antitumorales.

Seguridad y selectividad: evaluar posibles reacciones inmunológicas o efectos fuera del objetivo en sistemas complejos.

El descubrimiento de HapA como modulador selectivo de receptores PAR y su capacidad para inducir apoptosis en células cancerosas mediante una activación transitoria de MEK-ERK abre un nuevo capítulo en la búsqueda de terapias más precisas y con menos efectos adversos.